CRASH je rozsáhlý, jednoduchý, placebem kontrolovaný pokus zkoumající úcinky 48 hodinové infuze kortikosteroidu na úmrtí a neurologické následky u dospelých s úrazem hlavy a následnou jakoukoliv poruchou vedomí. Postupy jsou popsány na obr. 1 a na zadní strane protokolu. Pacienti s úrazem hlavy a poruchou vedomí u nichž je vek odhadován na 16 a více let jsou zaraditelní, pokud si odpovedný lékar není jist, zda užít nebo neužít kortikosteroidy. Císlovaná balení léku ci placeba budou k dispozici v každém podílejícím se centru na príjmu. Randomizace se v Ceské republice deje tak, že lékar podá balení s nejnižším císlem, které je v centru dostupné. Lék ci placebo je pripraven naredením ve fyziologickém roztoku, behem 1 hodiny je podána úvodní dávka a pak se pokracuje 48 hodinovou infuzí (nebo co nejblíže 48 hodinám). Žádné další testy nejsou potrebné, jen je nutné vyplnit po 2 týdnech hospitalizace (nebo pri úmrtí ci propuštení za kratší dobu než 2 týdny) krátký formulár.

Potrebné pocty pacientu ve studiích ovlivnují 2 hlavní faktory: prepokládaná cetnost sledovaných príhod a velikost lécebného úcinku.
..

Prepokládaná cetnost sledovaných príhod:

V multicentrické randomizované studii z poslední doby, která pro zarazení pacientu s úrazy hlavy používala podobná kriteria jako CRASH, bylo u kontrolní skupiny celkové riziko úmrtí 15% a riziko nepríznivého prubehu (úmrtí, neschopnost pokracovat v dosavadním pracovním zarazení ci nutnost rehabilitace) 43%.12 Jelikož pokus je cerstvý a má podobný design, je racionální predpokládat podobné rizika i u CRASHe...

Velikost lécebného úcinku, která by mela být detekovatelná:

Jelikož i pouhé 2% snížení mortality pri použití tak jednoduché a všeobecne použitelné lécby jako jsou kortikoidy by znamenalo veliký prínos, byl tento pokus naplánován tak, aby prokázal prípadný prospech již této velikosti. ..

Potrebné pocty:

Pokud je reálný rozdíl úmrtnosti 15% proti 13%, pak je asi 65% šance, že studie zahrnující 10 000 pacientu dosáhne 2P<0.01, a 95% šance, že toho dosáhne pokus na 20 000 pacientech. Tyto výpocty ukazují, jak dobre je CRASH chránen proti nepríznivému vlivu náhody. Pokud ovšem nastane situace, že získané výsledky nebudou príliš deformovány náhodou, pak rozdíl mortality 15 a 13% v pokusu s 10 000 pacienty dosáhne 2P=0.004, a pri 20 000 zarazených bude 2P=0.00004 (což je dostatecné pocet k provedení subanalýz pro který typ pacientu je prospech kortikoidu nejvetší)

• Pacienti s úrazem hlavy (s predpokládaným vekem 16 a více let) do 8 hodin od úrazu, kterí nejsou plne pri vedomí (jakákoliv abnormalita v Glasgow Coma Scale), s výjimkou tech, u nichž jsou kortikosteroidy jasne indikovány nebo kontraindikovány.

Všichni pacienti s úrazem hlavy u nichž, aniž by byli tlumeni, mají pri prijetí do nemocnice GCS 14 a méne a u nichž ubehlo od úrazu méne než 8 hodin, jsou zaraditelní do studie, pokud jim je (nebo vypadají na) 16 a více let. Ackoliv zarazení je možno do 8 hodin, cím dríve je pacient zarazen, tím je to lepší.
..

Ve studii nejsou žádná predem specifikovaná kritéria, která by pacienty vylucovala. Základním kritériem je "nejistota" odpovedného lékare, zda užít ci neužít kortikoidy u daného pacienta s úrazem hlavy.13 Ti pacienti, u nichž považuje lékar kortikosteroidy za jasne indikované (napríklad, snad, ti, kterí mají soucasne též akutní úraz míchy) nesmí být randomizováni. Podobne ti, u nichž je príslušný lékar presvedcen, že kortikosteroidy jsou kontraindikovány, nesmí byt randomizováni. Ale všichni, u nichž si lékar není jist, zda by meli nebo nemeli dostat kortikosteroidy, jsou vhodní pro zarazení do studie a pro zdar pokusu by jich melo být co nejvíce zvažováno pro pokus CRASH...

Heterogenita pacientu vstupujících do takového pokusu je jeho síla, ne slabost. Pokud se zaradí široké spektrum pacientu, potom muže být v tak velkém pokusu schudné pomoci urcit, který podtyp pacientu (pokud se prokáže predpoklad príznivého úcinky steroidu) bude z lécby nejvíce profitovat...

Zvláštní podmínky pro zarazení: Žádné. Rutinní vylucování tehotných nebo pacientu s gastrointestinálními komplikacemi není nutné, pokud ošetrující lékar stav nevyhodnotí jako definitivní kontraindikaci...

Poznámky:

(1) Toto krátkodobé podávání kortikoidu by nemelo zpusobit gastrointestinální krvácení ani by nemelo být prícinou zvýšeného rizika infekce.
(2) Ackoliv dlouhodobé užívání kortikosteroidu v tehotenství muže ovlivnit vývoj kury nadledvin u plodu, tato krátkodobá lécba by tak cinit nemela.
..
 ..

Pacienti s úrazem hlavy a poruchou vedomí nemusí být schopni dát patricný informovaný souhlas a v naší zemi není možné, aby souhlas dali príbuzní. V této situaci musí prevzít odpovednost za zarazení takových pacientu konající lékar, stejne jako má odpovednost za výber jiné príslušné lécby. Samozrejme je však nutné respektovat všechny požadavky príslušné etické komise. Informacní leták studie pro pacienty, jejich prátele a príbuzné je k dispozici v každém lékovém balení (Apendix 1).

Randomizace

Pacient vhodní pro zarazení do studie by meli být randomizováni a studie zahájena jak nejdríve je možné. Vstupní formulár pacienta je uveden jako Apendix 2. Sestra nebo lékar vybere z lékových balícku na príjmové ambulanci krabici s nejnižším císlem. Jakmile je pacient jednou randomizován, je treba zajistit zprávu o jeho osudu v nemocnici, i když studie není treba dokoncena nebo dokonce ani zahájena.

• 11 ´ 2g ampulky metylprednisolonu (MP) nebo placeba
  
• 1 x 20ml sterilní vody pro injekce (k užití s bolusovou pocátecní dávkou)
  
• 1 ´ 100ml 0.9% NaCl k užití s bolusovou pocátecní dávkou)
  
• CRASH samolepky (k prilepení na infuzní vak a dokumentaci pacienta)
  
• Informacní leták pro pacienty a formulár pro casné sledování
  

2g MP (nebo odpovídajícího placeba) behem 1 hodiny ve 100 ml infuzi:

1. Dopln 20 ml vody pro injekce do jedné 2g lahvicky a dobre promíchej.
2. Dodej obsah lahvicky do 100ml infuse 0.9% NaCl, která je priložena.
3. Podej infuzi v prubehu 60 minut.
..

1. Odtáhni 100ml z 500 ml vaku bežné 0,9% NaCl (ke získání prostoru pro lék).
2. Dopln 20 ml vody pro injekce do každé z peti 2g lahvicek a dobre promíchej.
3. Dopln všech 5 (asi 100ml) do vaku s 500 ml (nyní 400 ml) 0.9% NaCl.
4. Podej infuzi 20 ml/h po dobu asi 24 hodin.
5. Totéž (kroky 1-4) zopakuj pro druhý den lécby.
..

Poznámka: Jelikož deti do 16 let jsou ze studie vylouceny, je možné použít jednoduché a fixní dávkování, které je stejné jako bylo použito v pokusech NASCIS-2 a NASCIS-3 s MP u úrazu míchy...
..

Anafylaktické reakce na intravenózní kortikosteroidy jsou extrémne vzácné a v prípade výskytu by mely být léceny zpusobem, jaký zvolí ošetrující lékar (jedna z možností je intramuskulární adrenalin 0.5mg).14 Je ocekáváno, že nepretržitá prítomnost anestesiologa je zajištena ve všech nemocnicích, které se na lécbe techto pacientu podílejí. Pokus se vyskytne závažná neocekávaná nežádoucí príhoda a je podezrení, že ji vyvolala studijní medikace, je treba ji neprodlene telefonicky ohlásit randomizacnímu centru (0800 585 323), které zajistí informování klinického koordinacního centra v Londýne.

Gastrointestinální krvácení není treba tímto zpusobem hlásit, protože jejich mírný nárust lze u steroidu ocekávat. Podobne nejruznejší medicínské príhody ocekávané u pacientu s úrazem hlavy nemusí být hlášeny telefonicky. Všechny takové príhody jsou však samozrejme monitorovány a zapsány do formuláru casného sledování (early outcome form)..

Všeobecne vzato by nemelo dojít k nutnosti odslepení. Pokud se vyvine v prubehu lécby nejaká kontraindikace pro steroidy (napr. težké gastrointestinální krvácení), podávání léku má být jednoduše ukonceno. Ve studii NASCIS (MP u úrazu pátere)4 nebylo potreba odslepit žádného pacienta a melo by se dít jedine tehdy, pokud je lékar presvedcen, že další lécba závisí na znalosti zda pacient dostal kortikosteroidy ci placebo (napr. podezrení na anafylaxi). V techto ojedinelých prípadech, kde je urgentní odslepení považováno za nutné, je treba zavolat randomizacní centrum (0800 585 323) s udáním jména lékare, který odslepení narídil a císla lékového balícku studie CRASH; volajícímu pak bude sdeleno, zda pacient dostal lék ci placebo.

Parametry vyhodnocované pro výstup

Primární výsledné sledované parametry jsou:
..

• Úmrtí z jakékoliv príciny do 2 týdnu od úrazu
  
• Úmrtí nebo následky po 6 mesících
  

Úmrtí v nemocnici, komplikace ci brzká úzdrava musí být zaznamenány na formulári pro casné sledování (early outcome form), který muže být vyplnen jen z nemocnicních záznamu - nejsou potrebné žádné další testy...

Dlouhodobý stav bude vyhodnocen po 6 mesících jednoduchým poštou posílaným formulárem, který vyplní pacient (nebo jeho príbuzní ci známí) nebo telefonním dotazem. Toto sledování bude zajištovat národní koordinacní centrum a neprinese tedy žádnou další práci pro podílející se nemocnice.

Zásadním výstupem bude srovnání primárních parametru cílu mezi lécenými a placebem na bázi "intention to treat". Analýzy budou dále stratifi-kovány podle casu od úrazu do zahájení lécby a podle tíže úrazu (GCS). Porovnány též budou cetnosti infekcních komplikací a gastrointestinálního krvácení.