CRASH ist ein großer, einfacher Versuch mit Placebokontrolle über die Auswirkungen einer 48-stündigen Infusion von Corticosteroiden auf die Zahl der Todesfälle und neurologische Leiden bei Erwachsenen mit Kopfverletzung und in gewissem Maße beeinträchtigtem Bewusstseinszustand. Die Verfahren sind in Abbildung 2 und auf der Rückseite des Protokolls beschrieben. Patienten mit Kopfverletzungen mit beeinträchtigtem Bewusstseinszustand, deren Alter auf 16 Jahre oder älter geschätzt wird, sind für die Teilnahme geeignet, wenn der verantwortliche Arzt sich, egal aus welchem Grund, in hohem Maße unsicher ist, ob er Corticosteroide verwenden soll oder nicht. Nummerierte Arzneimittel- oder Placebopackungen werden in jeder teilnehmenden Notaufnahme-Abteilung bereitstehen. Die Randomisierung erfolgt über den Anruf bei einer gebührenfreien, rund um die Uhr erreichbaren Telefonnummer. Der Anruf sollte nur ein oder zwei Minuten dauern, und am Ende des Anrufs gibt der Telefondienst dem Anrufer an, welche der nummerierten Behandlungspackungen zu verwenden ist. Das Arzneimittel oder Placebo in der Packung befindet sich in Salzlösung und wird nach einer einstündigen Initialdosis über 48 Stunden (oder über einen Zeitraum, der so nahe an 48 Stunden liegt wie möglich) als Infusion verabreicht. Es sind keine zusätzlichen Untersuchungen erforderlich, aber 2 Wochen später (oder nach vorherigem Tod oder vorheriger Entlassung) muss ein kurzes Formular ausgefüllt werden.

Zwei Hauptfaktoren bestimmen die Anzahl benötigter Patienten in einem Versuch: die geschätzte Vorkommnisrate und die Größe des Behandlungseffekts.

Geschätzte Vorkommnisrate: In einem vor kurzem durchgeführten multizentrischen Versuch zu Kopfverletzungen mit ähnlichen Einschlusskriterien wie im CRASH-Versuch betrug das Gesamttodesrisiko unter den Kontrollen 15%, mit einem Risiko eines negativen Ergebnisses (tot, nicht arbeitsfähig oder rehabilitationsbedürftig) von 43%.[Ref 12] Dieser Versuch gehört zu den neusten randomisierten Versuchen mit Corticosteroiden bei Kopfverletzungen und es wäre eine vertretbare Annahme, dass ein ähnliches Risiko negativer Ergebnisse im CRASH-Versuch zu erwarten ist.

Größe des Behandlungseffekts, der erkennbar sein sollte: Weil selbst eine nur um 2% erhöhte Überlebenschance durch eine so einfache breit anwendbare Maßnahme wie Corticosteroide einen lohnenden Vorteil darstellen würde, wurde der aktuelle Versuch so geplant, dass ein Vorteil dieser Größe feststellbar ist.

Benötigte Patientenzahlen: Wenn die tatsächliche Differenz der Sterblichkeitsrate 15% zu 13% ist, sollte es eine 65%ige Chance geben, dass ein Versuch mit 10 000 Patienten 2P<0,01 erreicht, und eine 95%ige Chance, dass ein Versuch mit 20 000 Patienten dies erreicht. Mit diesen Berechnungen wird abgeschätzt, wie gut der Versuch gegen widrige Zufälle geschützt ist. Wenn jedoch, was sehr wohl der Fall sein kann, die tatsächlichen Ergebnisse vom Zufall nicht sehr verzerrt werden und eine Sterblichkeitsrate von 15% versus 13% beinhalten, würde ein Versuch mit 10 000 Patienten 2P=0,004 ergeben, und ein Versuch mit 20 000 Patienten würde 2P=0,00004 ergeben (was extrem genug ist, um einige explorative Subanalysen darüber zu erstellen, für welche Patiententypen ein Vorteil am wahrscheinlichsten ist).

Patienten mit Kopfverletzungen (die auf 16 Jahre oder älter geschätzt werden) innerhalb von 8 Stunden nach der Verletzung, die nicht bei vollem Bewusstsein sind (jede Abweichung auf der Glasgow-Coma-Scale), mit Ausnahme derjenigen, bei denen Corticosteroide für klar indiziert oder kontraindiziert gehalten werden.

Alle Patienten mit Kopfverletzungen, bei denen ¾ ohne Sedierung ¾ im Krankenhaus eine GCS (Glasgow-Coma-Scale) von 14 oder weniger beobachtet wird, und bei denen nicht mehr als 8 Stunden seit der Verletzung vergangen sind, eignen sich für die Teilnahme am Versuch, wenn sie mindestens 16 Jahre alt zu sein scheinen. Wenngleich eine Teilnahme an der Studie bis zu 8 Stunden nach der Verletzung erlaubt ist, ist es besser, wenn die Patienten so früh wie möglich behandelt werden können.

Es gibt keine anderen vorgegebenen Ausschlusskriterien, da das grundlegende Einschlusskriterium die 'Unsicherheit' des Arztes darüber ist, ob Corticosteroide bei einem bestimmten Erwachsenen mit Kopfverletzung gegeben werden sollten.[Ref 13] Patienten, für die nach Ansicht des verantwortlichen Arztes eine klare Indikation für Corticosteroide besteht (wie vielleicht Patienten, die auch eine akute Rückenmarkverletzung haben), sind NICHT zu randomisieren. Gleichermaßen sind keine Patienten zu randomisieren, für die nach Ansicht des verantwortlichen Arztes eine klare Kontraindikation zu Corticosteroiden vorhanden ist. Aber alle jene, bei denen der verantwortliche Arzt in hohem Maße unsicher ist, ob Corticosteroide gegeben werden sollten oder nicht, sind für die Randomisierung geeignet, und möglichst viele solche Patienten sind für die Teilnahme am Versuch in Betracht zu ziehen.

Die Heterogenität der Patiententypen, die an so einem Versuch teilnehmen, ist wissenschaftlich gesehen eine Stärke, keine Schwäche. Wenn eine große Bandbreite von Patienten randomisiert wird, kann ein wirklich großer Versuch wie dieser eventuell mit dazu dienen, zu bestimmen, welche spezifischen Patiententypen (wenn überhaupt welche) am wahrscheinlichsten von der Behandlung profitieren.

Besondere Eignungskriterien: Keine. Eine routinemäßiger Ausschluss von Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden oder Schwangerschaft ist nicht erforderlich, da der verantwortliche Arzt dies als eindeutige Kontraindikation bewertet.
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Hinweise:
(1) Diese kurzfristige Corticosteroid-Behandlung sollte weder schwere Magen-Darm-Blutungen noch eine große Zunahme von Infektionen verursachen.

(2) Obgleich eine Corticosteroid-Daueranwendung während der Schwangerschaft die fetale Nebennierenrindenentwicklung beeinträchtigen kann, sollte dies bei dieser kurzfristigen Behandlung nicht der Fall sein.
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Patienten mit Kopfverletzung und beeinträchtigtem Bewusstseinszustand können nicht in der Lage sein, ihre ordnungsgemäße informierte Einwilligung zu geben, und in dieser Notsituation kann es medizinisch nicht angebracht sein, mit dem Beginn der Behandlung zu warten, bis die Einwilligung einer bevollmächtigten Person eingeholt werden kann. Daher muss der verantwortliche Arzt die Verantwortung übernehmen, solche Patienten in die Studie einzuschließen, wie er auch für die Wahl anderer Behandlungen die Verantwortung übernimmt. Die Anforderungen der zuständigen Ethik-Kommission sind allerdings stets einzuhalten. Ein Informationsblatt über die Studie für Patienten und ihre Freunde und Verwandten wird allen Arzneimittelpackungen beiliegen [Anhang 1].

Randomisierung

Patienten, die sich für die Teilnahme an der Studie eignen, sind zu randomisieren, und mit der Versuchsbehandlung ist so bald wie möglich zu beginnen. Die Randomisierung erfolgt über einen Anruf bei einer rund um die Uhr erreichbaren gebührenfreien Telefonnummer und dauert nur etwa 2 Minuten. Im Patienten-Aufnahmeformular [Anhang 2] stehen die Fragen, die vom Telefondienst vor der Zuweisung der Behandlungspackungen gestellt werden. Der Computer für die Studie weist dann nach dem Zufallsprinzip eine Behandlungspackungsnummer zu, die eine der CRASH-Behandlungspackungen bezeichnet, die in der Notaufnahme-Abteilung gelagert sind. Wenn ein Patient randomisiert wurde, möchten wir auf jeden Fall über das Behandlungsergebnis im Krankenhaus informiert werden, selbst wenn die Behandlung unterbrochen wird oder doch nicht durchgeführt wird.

• 1 ´ 2g-Phiolen Methylprednisolone (MP) oder Placebo
  
• 1 x 20ml steriles Wasser zur Injektion (zur Verwendung mit der Initialdosis)
  
• 1 ´ 100ml-Beutel 0,9%iges NaCl (zur Verwendung mit der Initialdosis)
  
• CRASH-Aufkleber (zur Anbringung an Infusionsbeutel und Patientenblatt)
  
• Patienten-Informationsblatt und Formulare für Frühergebnisse
  

Initialdosis

2g MP (oder die entsprechende Placebomenge) über 1 Stunde verteilt in 100ml Infusion:

1. 20 ml Wasser zur Injektion zu einer 2g-Phiole hinzufügen und gut mischen.
2. Den Inhalt der Phiole in den mitgelieferten 100ml-Beutel mit 0,95igem NaCl geben.
3. Eine Stunde lang als Infusion verabreichen.
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Tägliche Erhaltungsdosis

1. 100ml aus einem 500ml-Beutel 0,9%iger NaCl entnehmen (um Platz für das Steroid zu schaffen)
2. Zu fünf 2g-Phiolen je 20ml Wasser zur Injektion hinzufügen und gut mischen.
3. Alle fünf Phiolen (etwa 100ml) in den 500ml-Beutel mit 0,9% NaCl geben
4. Mit 20ml/Stunde etwa 24 Stunden lang als Infusion verabreichen.
5. Am zweiten Erhaltungsdosis-Tag wiederholen.

NB: Da Kinder unter 16 Jahren ausgeschlossen sind, kann eine einfache Behandlung mit vorbestimmter Dosis verwendet werden. Der verwendete Dosierungsplan ist der in den NASCIS-2 und NASCIS-3 MP-Versuchen bei akuter Rückenmarkverletzung verwendete.

Anaphylaktische Reaktionen auf intravenöse Corticosteroide sind extrem selten, aber sind in der vom verantwortlichen Arzt vorgezogenen Weise zu behandeln (eine Möglichkeit ist die intramuskuläre Gabe von Adrenalin 0,5mg, d.h. 0,5ml einer 1:1000 verdünnten Lösung (1mg/ml)).[Ref 14] Es wird vorausgesetzt, dass Anästhetikum für 24 Stunden in allen Krankenhäusern verfügbar ist, die an CRASH teilnehmen. Wenn schwere und unerwartete Arzneimittelnebenwirkungen auftreten und der Verdacht besteht, dass sie mit dem Studien-Arzneimittel in Zusammenhang stehen, ist dies zu protokollieren, indem der Randomisierungsdienst angerufen wird, der wiederum das CRASH Koordinationszentrum in London informiert.

Im Allgemeinen müssen Magen-Darm-Blutungen und Infektionen nicht auf diese Weise protokolliert werden, da ein gewisser Anstieg ihres Auftretens bei Steroidgabe erwartet werden kann. Gleichermaßen müssen die verschiedenen medizinischen Vorkommnisse, die bei Patienten mit Kopfverletzung zu erwarten sind, nicht per Telefon protokolliert werden. Alle diese Vorkommnisse werden allerdings für alle Patienten routinemäßig auf dem Ergebnis-Formular abgefragt.

Im Allgemeinen sollte nicht die Notwendigkeit bestehen, die Verblindung der zugewiesenen Behandlung aufzuheben. Wenn sich Kontraindikationen für Corticosteroide nach der Randomisierung entwickeln (z.B. schwere Magen-Darm-Blutungen), ist die Versuchsbehandlung einfach abzubrechen. Eine 'Aufhebung der Verblindung' wurde beim NASCIS-Versuch mit MP bei Rückenmarkverletzung nie als nötig angesehen,[Ref 4] und sollte nur in jenen seltenen Fällen erfolgen, wenn der Arzt glaubt, dass die klinische Vorgehensweise entscheidend von dem Wissen abhängt, ob der Patient Corticosteroide oder Placebo erhalten hat (z.B. bei Verdacht auf Anaphylaxe). In diesen wenigen Fällen, in denen eine 'Aufhebung der Verblindung' für dringend notwendig erachtet wird, ist der Randomisierungsdienst anzurufen, der Name des Arztes anzugeben, der die Aufhebung der Verblindung autorisiert, sowie die CRASH-Behandlungspackungsnummer (falls verfügbar). Dann wird dem Anrufer gesagt, ob der Patient Corticosteroid oder Placebo erhalten hat.

Bewertungsmaßstäbe für die Ergebnisse

• Tod (egal aus welchem Grund) innerhalb von zwei Wochen nach der Verletzung
  
• Tod oder Abhängigkeit nach sechs Monaten

Todesfälle im Krankenhaus, Komplikationen und kurzfristige Genesung sind auf dem Frühergebnis-Formular aufzuzeichnen, das mit Hilfe der Krankenhausaufzeichnungen vollständig ausgefüllt werden kann ¾ es sind keine zusätzlichen Untersuchungen erforderlich.

Die langfristige Genesung wird nach sechs Monaten entweder durch einen einfach per Post verschickten Fragebogen ausgewertet, der direkt vom CRASH-Koordinationszentrum zu den einzelnen Studienteilnehmern geschickt wird, oder per Telefon-Interview. Dadurch entsteht keine zusätzliche Arbeit für die mitarbeitenden Krankenhäuser.

Die Ergebnisse werden den Haupt-Bewertungsmaßstäben gemäß verglichen, wobei all jene, denen Methylprednisolone zugewiesen wurde mit all denen verglichen werden, denen Placebo zugewiesen wurde, auf der Basis der Behandlungsabsicht. Die Analysen werden stratifiziert nach der Zeitspanne, die zwischen der Verletzung und dem Beginn der Behandlung vergangen ist, und nach der Schwere der Kopfverletzung, wie sie mit der Glasgow-Coma-Scale bewertet wird. Bezüglich des Infektionsrisikos und des Magen-Darm-Blutungs-Risikos werden ebenfalls Vergleiche vorgenommen.