Trial Protocol
Planul studiului
Rezumat

CRASH este un trial simplu lot studiu-placebo, care evalueaza efectele infuziei continuue, timp de 48 de ore, a unei anumite doze de metilprednisolon (MP) asupra mortalitatii si sechelelor neurologice printre adultii cu TCC si alterarea starii de constienta.Procesul este descris in figura nr.2.Pacientii cu TCC si alterarea starii de constienta, in virsta de cel putin 16 ani pot fii inclusi in studiu (sunt eligibili) daca medicul responsabil stie clar cind sa administreze si cind nu corticosteroizi.Pachetele cu substanta activa/placebo sunt disponibile in fiecare Departament de urgenta participant la studiu.Randomizarea presupune apelarea unui serviciu telefonic 24 de ore din 24(gratuit) sau transmiterea unui fax.Convorbirea (sau transmiterea fax-ului) dureaza cel mult doua minute iar la sfirsitul ei se va specifica nr. pachetului folosit.Pachetul cu substanta activa/placebo se dizolva in solutie salina si dupa o doza de incarcare infuzata timp de o ora se administraza timp de 48 de ore restul.Nu sunt necesare teste suplimentare, doar un scurt formular trebuie completat doua saptamini mai tirziu (sau dupa deces sau externare).

 
Numarul necesar de pacienti

Doi factori principali determina numarul pacientilor necesari trialului:estimarea nr. de evenimente si marimea efectului terapeutic.

Estimarea nr. de evenimente: Intr-un studiu recent multicentricprivind TCC-urile si care foloseste criterii de includere similare cu cele din trialul nostru (CRASH), riscul global de deces in lotul de control a fost de 15% cu un risc de evolutie nefavorabila (deces, incapacitate temporara de munca sau reabilitare de lunga durata) de 43%.Acesta este unul din cele mai recente trialuri privind efectul corticosteroizilor in traumatismele craniocerebrale si pare rezonabil sa ne asteptam la un risc similar de evolutie nefavorabila in CRASH trial.

 

Marimea efectului terapeutic trebuie sa fie evaluabila: Deoarece chiar o crestere a supravietuirii cu 2% reprezinta un beneficiu real, in trialul de fata se asteapta un rezultat de aceeasi marime.

 

Numarul necesar de pacienti: Daca diferenta reala a mortalitatii este de 15% vs. 13% atunci exista o sansa de 65% ca la un trial incluzind 10 000 de pacienti sa avem 2P<0,01 si o sansa de 95% la unul de 20 000.Aceste calcule arata cit de bine este protejat acest trial in fata unui joc nefavorabil al hazardului.Insa rezultatele actuale nu sunt distorsionate de jocuri ale intimplarii si implicind o mortalitate de 15% vs. 13%, atunci la un trial de 10 000 se va ajunge la 2P=0,004 si la unul de 20 000 la 2P=0,0004( care este suficient pentru a permite unele subanalize incazul pacientilor care par sa aiba cele mai multe beneficii).

 

Criterii de includere

Pacientii cu TCC (in virsta de cel putin 16 ani),intr-un interval de pina la 8 ore de la producerea TCC-ului si care nu sunt complet constienti (orice anomalie a GCS)pot fi inclusi in studiu, exceptindu-i pe cei la care corticosteroizii reprezinta o indicatie/contraindicatie clara.

Toti pacientii cu TCC(in absenta sedarii) si care examinati in spital prezinta un GCS mai mic sau egal cu 14 si care sunt intr-un interval de pina la 8 ore de la producerea traumei sunt candidati la includerea in trial, dac au o virsta de cel putin 16 ani.Cu toate ca intervalul este de 8 ore, instituirea precoce a tratamentului este benefica.


Nu sunt alte criterii prestabilite de excludere, criteriul fundamental de includere fiind certitudinea medicului de a folosi sau nu corticosteroizii la un pacient cu TCC.Pacientii la care medicul responsabil considera ca steroizii sunt o indicatie clara de tratament (cum sunt cei cu traumatisme vetebro-medulare) nu trebuie inclusi.La fel, cei la care corticosteroizii sunt considerati a fii contraindicati nu trebuie randomizati.La toti acei pacienti la care medicul responsabil este in dubiu cind sa administreze sau sa nu administreze corticosteroizi sunt eligibili pentru randomizare, astfel incit multi pacienti pot fii inclusi intrial.

Eterogenitatea tipurilor de pacienti inclusi instudiu este un argumet stiintific si nu o slabiciune a acestuia.Daca largi categaorii de pacienti sunt randomizati, atunci poate fii posibil de realizat un mare trial in care va fii folositor de stabilit (daca) o categorie particulara de pacienti pot prezenta beneficii in urma tratamentului.

 
Figura nr.2.Includerea in studiu

Criterii speciale de includere: NICI UNUL.Excluderea de rutina a pacientilor cu complicatii gastrointestinale sau sarcina in evolutie nu este necesara, decit daca mediculresponsabil considera acestea a fi contraindicatii nete.

Note:

1. Administrarea corticosteroizilor pe termen scurt nu trebuie sa fie o cauza nici de hemoragie gastro-intestinala serioasa , nici o cauza de crestere a riscului de infectie.
2. Cu toate ca administrarea corticosteroizilor in sarcina poate afecta dezvoltarea fetala adrenocorticala, acest tratament pe termen scurt nu trebuie sa o produca.

 
Consimtamintul

Pacientii cu TCC si afectarea starii de constienta pot fii incapabili sa-si dea consimtamintul, iar in situatii de urgenta se poate considera a nu fii etic din punct de vedere medical sa intirziem inceperea unui tratament pina cind consimtamintul nu e obtinut.Medicul insa trebuie sa-si asume responsabilitatea pentru includerea acestor pacienti asa cum isi asuma responsabilitatea si pt. alte tratamente in urgenta.Cu toate acestea , aprobarea comitetelor de etica trebuie se existe.O brosura de informare pentru pacientii inclusi in studiu, pt.rudele si prietenii lor este disponibila in orice pachet cu medicamente.(Anexa 1).

 
Randomizarea

Pacientii eligibili trebuie sa fie randomizati si tratati cit mai curind posibil.Randomizarea se face printr-un serviciu telefonic gratuit sau fax 24 de ore din 24, iar transmiterea datelor ia cel mult doua minute.Formularul de includere in studiu (Anexa 2) ilustraza intrebarile care vor fii puse de operator sau in cazul transmiterii prin fax el trebuie completat.Odata pacientul randomizat el va fii urmarit chiar daca tratamentul va fii intrerupt.

 
Tratamentul
Fiecare pachet CRASH pt. tratament contine:

  • 11 flacoane X 2g metilprednisolon (MP) sau placebo;

  • o fiola X 20 ml apa sterila pt. injectii (SE utilizeaza pentru dizolvarea flaconului ce va reprezenta doza de incarcare);

  • o punga de 100 ml solutie de NaCl 0,9% (in care se introduce doza de incarcare);

  • etichete CRASH ( care se ataseaza pungilor de tratament sau pe foile de observatie ale pacientilor)

  • brosura pt. informarea pacientului, rudelor sau prietenilor acestuia precum si doua formulare de evaluare precoce-Early outcome forms ( ce se vor completa in cazul decesului, la externare sau la doua saptamini de la internare)


Treatment
Flacoane
Doza (MP sau placebo)
Incarcare
1
2g intr-o ora
Ziua 1
5
0,4 g/ora~ 24 de ore
Ziua 2
5
0,4 g/ora~ 24 de ore

Incarcarea
2g MP (sau placebo) in 100 ml, infuzie continuua, timp de o ora:

1. Se dizolva continutul unui flacon de 2g cu 20 ml apa sterila din fiola din cutia CRASH si se amesteca bine.
2. SE introduce solutia astfel obtinuta in punga de 100 ml solutie NaCl 0,9%.
3. Se injecteaza continuu timp de o ora.

 

Tratamentul de intretinere
0,4g/ora timp de 24 de ore intr-un ritm de 20ml/ora (MP sau placebo):

1. Se extrag 100ml dintr-un flacon de 500ml solutie NaCl 0,9% (ce vor fii folositi pt. a dizolva continutul flacoanelor cu MP sau placebo).
2. Se dizolva cu cite 20ml sol.NaCl 0,9% 5 flacoane ( 2g MP sau placebo/fl) si se amesteca bine.
3. Se introduce continutul celor 5 flacoane (100ml) in flaconul initial de 500ml sol NaCl 0.9%.
4. Se administreaza continuu intr-un ritm de 20 ml/ora 24 de ore.
5. Se repeta procesul si pt. a 2-a zi de intretinere.

 

N.B.La copii sub 16 ani care sunt exclusi se poate incerca un tratament simplu cu o singura doza fixa pentru toti pacientii.Dozele folosite vor fii cele utilizate in trialurile NASCIS-2 si NASCIS-3 privind efectele MP la pacientii cu traumatisme vertebromedulare.

 
Reactii adverse neasteptate

Reactiile anafilactice la administrarea de corticosteroizi sunt extrem de rare, dar trebuie tratate in orice situatie in care medicul responsabil considera ( prin administrare de Adrenalina).Este de asteptat ca in spitalele participante la CRASH trial sa existe un anestezist de serviciu 24 de ore din 24.Daca o reactie adversa serioasa si neasteptata apare si se suspicioneaza ca este datorata substantei folosite instudiu, trebuie sunat la serviciul de randomizare 24 de ore din 24, care va informa Centrul de coordonare al CRASH din Londra.


In general, hemoragiile gastro-intestinale nu sunt necesar a fi raportate in acest mod deoarece se asteapta o oarecare crestere a incidentei acestor complicatii.Similar,alte evenimente medicale previzibil a se produce la pacientii cu TCC nu sunt necesar a fi raportate telefonic. Toate aceste evenimente vor fi insa monitorizate de rutina si vor fii mentionate in "Early outcome form".

 
Cunoasterea substantei administrate (unblinding)

In general nu trebuie sa se cunoasca natura substantei administrate (MP sau placebo).Insa daca apar anumite contraindicatii de continuare a tratamentului dupa randomizare (de ex. hemoragie gastro-intestinala severa ) tratamentul administrat in trial trebuie pur si simplu oprit.Natura substantei administrate nu s-a gasit necesar sa fie cunoscuta nici in trialurile NASCIS privind utilizarea MP in traumatismele vertebromedulare.Acest lucru trebuie facut numai in rarele situatii in care medicul crede ca manegementul clinic depinde in cea mai mare masura de cunnoasterea substantei administrate, metilprednisolon sau placebo (de ex. cind se suspecteaza o anafilaxie).In aceste citeva cazuri cunoasterea rapida a substantei este considerata necesara; se telefoneaza la serviciul de randomizare dindu-se numele medicului care a autorizat "desecretizarea" cutiei CRASH precum si nr. cutiei si al pachetului.Centrul de randomizare va comunica pe loc daca pacientul respectiv a primit MP sau placebo.

 
Masuri la externare
Exista doua situatii primare cind se produce externarea:
· Decesul, din orice cauza, in primele doua saptamini de la traumatism
· Decesul sau sechele ce implica dependenta pacientului in primele 6 luni

Decesele intraspitalicesti, complicatiile si recuperarea rapida vor fii mentionate in "Early outcome forms" in baza foii de observatie- nu nunt necesare investigatii suplimentare.

Recuperarea de lunga durata va fii evaluata la 6 luni fie printr-un chestionar postal trimis direct de fiecare spital participant fie printr-un interviu telefonic.Aceasta nu implica nici o munca suplimentare din parte angajatilor spitalului respectiv.

 
Analiza

Comparatiile vor fii facute in baza "Early outcome forms", comparind toti pacientii care au primit MP cu toti cei ce au primit placebo.Analiza va fii stratificata pe intervale de timp de la producerea traumei la instituirea tratamentului precum si pe severitatea TCC-ului evaluat prin scorul GCS.Comparatiile vor fii facute, de asemenea analizind si riscurile de infectie si hemoragie gastro-intestinala.