Número necesario de pacientes
Existen dos factores principales que determinan la cantidad necesaria de pacientes para un estudio.  Estos son la frecuencia estimada del evento y la magnitud del efecto del tratamiento.
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Frecuencia estimada del evento: En un estudio reciente, multicéntrico y randomizado sobre trauma de cráneo, que utilizó criterios de inclusión similares a los del CRASH, el riesgo global de muerte en los controles fué del 15% y el riesgo de un resultado desfavorable (muerte, incapacidad laboral o necesidad de rehabilitación) del 43%. [Ref 12] Este es uno de los estudios randomizados mas recientes, que incluyen corticoesteroides en trauma de cráneo y se consideraría razonable esperar un riesgo similar en el CRASH.
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Magnitud del efecto del tratamiento que debe ser detectable: Una diferencia del 2% en la sobrevida generada por una intervención tan simple y ampliamente practicable como los corticoesteroides es un beneficio que vale la pena estudiar.  El estudio CRASH está dise?ado para detectar beneficios de esta magnitud.
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Números necesarios: Si una diferencia real en la mortalidad es de 15% vs. 13%, entonces para lograr 2P<0.01 con 65% de certeza, se requerirían 10,000 pacientes, y para lograr un 95% serían 20,000.  Estos cálculos indican que tan protegido estaría el estudio contra el azar. Sin embargo, como bien podría ser el caso, si los resultados actuales, no estuvieran distorsionados por el efecto del azare indicaran una mortalidad del 15% vs. 13%, entonces un estudio de 10,000 pacientes podría llevar a 2P=0.004 y uno de 20,000 llevaría a una 2P=0.00004 (lo cual es suficientemente extremo para permitir algunos sub-análisis y así explorar cuales pacientes se beneficiarían mas con el tratamiento).

Pacientes (de 16 o mas años) con trauma craneano y alteración de consciencia (cualquier anormalidad en la Escala de Glasgow), de menos de 8 horas de evolución, con excepción de aquellos en quienes se piense que los corticoesteroides estén  claramente indicados o contraindicados.
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Son elegibles todos los pacientes de 16 o mas años, con trauma craneano en los que, en ausencia de sedación, obtengan puntaje en la EG de 14 o menos en las primeras 8 horas del trauma.  Aunque es permitido ingresar pacientes hasta un máximo de 8 horas post-trauma, entre mas temprano se inicie el tratamiento, mejor.
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El criterio fundamental de elegibilidad, es la 'indecisión' del médico responsable acerca de si utilizar o no los corticoesteroides en un determinado adulto con trauma craneano. [Ref 13] Los pacientes en los cuales el médico responsable considere que existe una clara indica

ción para usar corticoesteroides (como podría ser una lesión de médula espinal concomitante) no deberán ser randomizados.  Así mismo si en alguno existe una clara contraindicación para los esteroides, estos pacientes tampoco deberán ser randomizados.  En síntesis, todos los pacientes en los que el médico responsable este sustancialmente indeciso sobre si utilizar o no corticoesteroides, son elegibles para randomización, y la mayor cantidad posible de  estos pacientes deberá ser considerada para el estudio.
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La heterogeneidad en el tipo de pacientes que ingresan a un estudio es una fortaleza científica y no una debilidad.  Si un amplio rango de pacientes es randomizado, entonces podría ser posible para un estudio a gran escala como este, ayudar a determinar cuales pacientes en particular (si es del caso), serán los que resulten más beneficiados con el tratamiento.

Consideraciones especiales de elegibilidad: Ninguna.  La exclusión rutinaria de pacientes con alteraciones gastrointestinales o embarazo es innecesaria,  a no ser que el médico responsable considere que existe una contraindicación definitiva.
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Notas:- 

(1) Este corto régimen de esteroides no deberá causar ni sangrado gastrointestinales importantes ni un mayor incremento en las infecciónes.
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(2) Aunque el uso prolongado de corticoesteroides en embarazo podría llegar a afectar el desarrollo adrenocortical del feto, esto es poco probable con una infusión de corta duración.

Consentimiento

Los pacientes con trauma craneano y alteración de consciencia, pueden estar incapacitados para dar un consentimiento informado adecuado, y en esta situación de emergencia no sería conveniente, desde el punto de vista médico, retardar el inicio del tratamiento hasta que dicho consentimiento fuera obtenido.  Por lo tanto el médico encargado tendrá la responsabilidad de ingresar estos pacientes de la misma manera como tendría la responsabilidad de cualquier otro tratamiento médico.  Sin embargo los requerimientos de los comités de ética involucrados deberán ser acogidos permanentemente.  Una hoja con información para los pacientes sus amigos y familiares, estará disponible en todos los paquetes de droga [Apéndice 1]

Randomización

Los pacientes elegibles para inclusión deberán ser randomizados, y su tratamiento de estudio iniciado tan pronto como sea posible.  La randomización se hará a través de un servicio telefónico gratuito de 24 horas, y tomará cerca de dos minutos.  Las preguntas que se harán por teléfono, previas a la asignación del número del paquete, se encuentran en el [Apéndice 2]. Una vez contestadas, el computador del estudio le asignará al paciente, de acuerdo con la  randomización, un número que identificará uno de los paquetes de tratamiento del CRASH que estarán en el respectivo servicio de urgencias.  Es muy importante para nosotros que una vez el paciente haya sido randomizado, podamos obtener la información sobre su evolución en el hospital, aún si el tratamiento hubiera sido interrumpido o no administrado.

• 11 ampollas de metilprednisolona (MP) o placebo x 2 grs.

• 1  ampolla de agua estéril para inyección (use solo con la dosis de carga) x 20 cc.

• 1  bolsa de NaCl 0.9% (para uso solo con la dosis de carga) x 100 cc.

• Adhesivos del CRASH  (para pegarlos en las bolsas de infusión y en las notas médicas de los pacientes)

• Formatos para registro de resultados tempranos y para información a los pacientes.

Mantenimiento diario
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0.4g/hora en infusión a 20cc. /hora (MP o placebo) durante 24 horas:
1. Extraiga 100 cc. de la bolsa de 500  cc. de NaCl 0.9% (para dejar espacio para el esteroide).
2. Agregue 20 cc. de agua para inyección a cada una de las 5 ampollas de 2 gr y mezcle adecuadamente.
3. Agregue las cinco ampollas (total 100 cc.) a la bolsa de 500 cc. de NaCl al 0.9%.
4. Administre a 20cc./hora durante 24 horas aproximadamente.
5. Repita lo anterior para el mantenimiento del segundo día.
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N.B. Como los niños menores de 16 años están excluidos del estudio un tratamiento de dosis fija puede ser utilizado.  Esta dosis de metilprenisolona es la misma utilizada por el NASCIS-2 y el NASCIS-3 en pacientes con lesión aguda de la médula espinal.

Eventos adversos inesperados

Las reacciones anafilácticas a los corticoesteroides intravenosos son extremadamente raras  pero en caso de presentarse, deberán ser manejadas como el médico tratante considere mas apropiado (una posibilidad podría ser  con una solución de adrenalina intra-muscular de 0.5mg  (0.5 cc de 1 en 1,000 equivale a 1mg/cc). [Ref 14] Es de esperarse que exista un servicio de anestesia en todos los hospitales participantes en el CRASH, con cobertura las 24 horas del dia.  Si se presenta una reacción inesperada y severa a la droga, esta debe ser informada al servicio de randomización, que a su vez informará al centro de coordinación para el CRASH en Londres.
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En general, el informe de los sangrados gastrointestinales y las infecciones no es necesario por esta vía, pues se espera un incremento en su incidencia con el tratamiento de esteroides. Así mismo, los eventos médicos que son de esperarse en pacientes con trauma cerebral agudo, tampoco es necesario informarlos por vía telefónica.  Sin embargo todos estos eventos, deben ser registrados rutinariamente en el formato de resultado temprano.

'Revelación' del tratamiento administrado, en caso de emergencia

En términos generales no hay ninguna necesidad de revelar el tratamiento administrado.  Si posterior a la randomización se presenta alguna contraindicación para usar esteroides, simplemente se suspenderá el tratamiento de estudio (v.g. sangrado gastrointestinal severo).  La revelación del tratamiento nunca se consideró necesaria durante el desarrollo del NASCIS en donde se administro MP en lesión médula espinal. [Ref 4] Unicamente se debe solicitar en casos extremos en los cuales el médico considere que el manejo clínico del paciente depende de manera importante, del conocimiento sobre de si el paciente recibió  o no la infusión de esteroides (vg. sospecha de anafilaxis).  En estos pocos casos, en donde la revelación se considere fundamental, el médico deberá llamar al servicio de randomización, identificarse y suministrar el número del paquete de droga del CRASH, (de estar disponible); solo entonces se le informará el tratamiento recibido por el paciente.

Las principales medidas de resultado son:

• Muerte por cualquier causa dentro de las primeras dos semanas del trauma.

• Muerte o dependencia a los seis meses del trauma.

Las muertes intra'hospitalarias, las complicaciones y la recuperación a corto plazo, deberán registrarse en el formato de resultados tempranos.  Estas pueden ser obtenidas completamente de las notas médicas sin necesidad de tomar ningún exámen. [Apéndice 3]
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La información sobre recuperación a largo plazo se hara a través de una evaluación a los seis meses, ya sea con un simple cuestionario, enviado a cada uno de los participantes, por el centro de coordinación del CRASH o por intermedio una entrevista telefónica.  Esto no implica trabajo adicional para los hospitales participantes.

Las comparaciones entre los dos grupos (MP vs. Placebo) son basadas en lo que se ha llamado 'intención de tratamiento'.  El análisis se estratifica de acuerdo con el tiempo transcurrido entre el trauma y la iniciación del tratamiento y con la severidad del trauma craneano según la Escala de Glasgow.  También se efectuarán comparaciones en los riesgos de infección y sangrado gastrointestinal.
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