O CRASH é um grande ensaio simples controlado com placebo dos efeitos de uma infusão de corticosteróides durante 48 horas sobre a ocorrência de óbito e invalidez neurológica entre adultos com traumatismo craniano e um certo grau de prejuízo da consciência. Os procedimentos são descritos na Figura 2 e na quarta capa do protocolo. Pacientes de traumatismo craniano com prejuízo de consciência que sejam julgados de idade igual ou superior a 16 anos são elegíveis se o médico responsável estiver, por qualquer motivo, substancial-mente incerto a respeito de usar ou não corticosteróides. Pacotes numerados de medicamento ou placebo estarão disponíveis em cada Departamento Emergencial participante. Para a randomização é preciso chamar nosso serviço telefônico gratuito de atendimento 24 horas. A chamada só deve demorar um ou dois minutos, e no final o serviço especificará para a pessoa que chamou qual o pacote de tratamento numerado a ser usado. O medicamento ou o placebo no pacote é reconstituído em solução salina e, depois de uma dose de carga de uma hora, vai sendo infundido durante 48 horas (ou o mais perto possível disto). Não se necessitam testes adicionais, mas um pequeno formulário tem de ser preenchido duas semanas mais tarde (ou após o óbito ou a alta, se ocorrerem antes).

Dois fatores principais determinam o número de pacientes necessários em um ensaio. São a taxa de eventos estimados e a dimensão dos efeitos do tratamento...

Taxa de eventos estimados: Em recente ensaio multicentral randomizado sobre traumatismo de cabeça usando critérios de inclusão similares àqueles do ensaio CRASH, o risco global de morte entre controles foi de 15%, ficando o risco de desfecho desfavorável (morte, incapacidade para o trabalho ou necessidade de reabilitação) em 43%.[Ref 12] Este é um dos mais recentes ensaios randomizados de corticosteróides para traumatismo de cabeça e seria razoável esperar um risco similar de desfecho desfavorável no ensaio CRASH.
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Dimensão dos efeitos do tratamento que devem ser detectáveis: Devido a que mesmo uma vantagem de sobrevivência de 2% para uma intervenção tão simples e largamente praticável quando a de corticosteróides representaria um benefício valioso, o ensaio atual foi planejado de modo a ser capaz de detectar tal porcentagem...

Números necessários:
Se a diferença real de mortalidades for de 15% vs 13%, haverá uma chance de cerca de 65% de que um ensaio que envolva 10.000 pacientes venha a atingir 2P<0,01 e uma chance de 95% de que um ensaio que envolva 20.000 pacientes produza o mesmo resultado. Estes cálculos avaliam até que ponto o ensaio fique protegido contra reveses do acaso. Se, não obstante, como pode muito bem ser o caso, os resultados efetivos não sofrerem distorção excessiva por conta do acaso e envolverem mortalidade de 15% vs 13%, então um ensaio com 10.000 produziria 2P=0,004 e outro com 20.000 renderia 2P=0,00004 (suficientemente radical para admitir algumas subanálises exploratórias a respeito de quais os tipos de paciente com maior probabilidade de benefício)...
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• Pacientes com traumatismo de cabeça (julgados em idade igual ou superior a 16 anos) durante as primeiras 8 horas do trauma que não estiverem totalmente conscientes (qualquer anormalidade na Escala Glasgow de Coma), com a exceção daqueles para quem se considere o uso de corticos-teróides claramente indicada ou contraindicado.
  

Todos os pacientes com traumatismo craniano que, - na ausência de sedação - durante sua permanência no hospital, demonstrarem GCS igual ou inferior a 14 e estiverem nas primeiras 8 horas após o trauma são elegíveis para participar do ensaio se tiverem idade aparente igual ou superior a 16 anos. Embora a participação seja admitiva até no máximo 8 horas após o trauma, o quanto antes os pacientes forem tratados, melhor.
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Não existem outros critérios de exclusão pré-especificados, de vez que o critério fundamental de elegibilidade seja a "incerteza" do médico responsável a respeito de usar ou não corticosteróides em um determinado adulto com traumatismo de cabeça.[Ref 13] Pacientes para os quais o médico responsável considere haver clara indicação de corticosteróides (tais como, talvez, aqueles que também apresentem traumatismo agudo do cordão espinhal) não devem ser randomizados. Da mesma forma, também não devem ser randomizados aqueles com clara contraindicação a corticosteróides. Porém, todos aqueles a respeito dos quais o médico responsável tenha substancial incerteza a respeito de ministrar ou não corticosteróides serão candidatos à randomização, e o máximo possível de tais pacientes devem ser considerados para o ensaio.
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A heterogeneidade dos tipos de pacientes inscritos neste ensaio constitui um fortalecimento científico e não uma fraqueza. Se uma ampla variedade de pacientes for randomizada, pode ser possível que um ensaio realmente amplo como este ajude a determinar quais os tipos específicos de paciente (se houver algum) têm maior probabilidade de benefício com o tratamento.
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Considerações especiais para elegibilidade: Nenhuma. A exclusão rotineira de pacientes com queixas gastrointestinais ou gravidez é desnecessária, a menos que o médico responsável as considere uma contraindicação definitiva.
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Notas:
(1) Este regime de corticosteróide de curta duração não deve causar sangra-mento gastrointestinal grave nem provocar avanço importante em quadro de infecção.
(2) Embora o uso prolongado de corticosteróides na gravidez possa afetar o desenvolvimento adrenocortical do feto, o mesmo não se espera do tratamento de curta duração.
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Pacientes com traumatismo craniano e consciência prejudicada podem não ser capazes de dar consentimento devidamente informado. Nesta situação de emer-gência, pode não ser adequado do ponto de vista médico retardar o início do tratamento até a obtenção do consentimento de quem o represente. Assim, o médico encarregado deve assumir a responsabilidade pela inscrição de tais pacientes, assim como assumiria pela adoção de outros tratamentos. Não obs-tante, as exigências da respectiva comissão de ética tem de ser cumpridas o tempo todo. Um folheto informativo sobre o estudo para pacientes e seus ami-gos e parentes fará parte de todos os pacotes de medicamentos (Apêndice 1).

Randomização 

Pacientes elegíveis para inclusão devem ser randomizados e o tratamento do estudo iniciado o mais breve possível. A randomização é feita telefonando para um serviço gratuito de 24 horas e leva apenas dois minutos. O formulário de inscrição do paciente (Apêndice 2) mostra as perguntas que serão feitas pela telefonista antes da alocação dos pacotes de tratamento. Depois, o computador do estudo vai emitir um número que identificará um dos pacotes do tratamento CRASH armazenados no departamento de emergência. Depois que o paciente for randomizado, certamente vamos querer saber o desfecho no hospital, mesmo que o tratamento do ensaio seja interrompido ou nem sequer administrado.

• 11 frascos de 2g de metilprednisolona (MP) ou placebo
  
• 1 ampola de 20mL de água esterilizada para injeção (usada com a dose de carga)
  
• 1 bolsa de 100 mL de NaCl a 0,9% (usada com a dose de carga)
  
• adesivos CRASH (para afixar em bolsas de infusão e no prontuário dos pacientes)
  
• Folhetos de informação para o paciente e formulários de desfecho precoce
  

Carga

2g MP (ou placebo correspondente) durante 1 hora em infusão de 100 mL:

1. Adicione 20 mL de água para injeção em um frasco de 2g e misture bem.
2. Adicione o conteúdo do frasco à bolsa fornecida com 100 mL de 0,9% NaCl.
3. Deixe infundir durante uma hora.
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Manutenção Diária

1. Retire 100 mL de uma bolsa com 500 mL de 0,9% NaCl (dando espaço para o esteróide)
2. Adicione 20 mL de água para injeção a cada um de cinco frascos de 2g e misture bem.
3. Adicione os cinco frascos (cerca de 100 mL) à bolsa com 500 mL de 0,9% NaCl.
4. Deixe infundir a 20 mL/h durante aprox. 24 horas.
5. Repita no segundo dia de manutenção.
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N.B. Como menores de 16 anos são excluídos, pode-se usar uma dose única de tratamento fixo. O regime de dosagem é aquele usado nos ensaios NASCIS-2 e NASCIS-3 de MP em lesão aguda do cordão espinhal.

Reações anafiláticas a corticosteróides intravenosos são extremamente raras, mas devem ser tratadas da maneira como preferir o médico responsável (uma possibilidade sendo adrenalina intramuscular a 0,5 mg, ou seja, 0,5 mL em solução de 1 em 1.000 (1 mg/mL).[Ref 14] É de se esperar que uma cobertura anesté-sica de 24 horas esteja disponível em todos os hospitais que participarem do CRASH. Se ocorrer uma reação adversa grave e inesperada ao medicamento com suspeita de relação ao medicamento do estudo, isto deve ficar registrado, chamando-se o serviço de randomização de 24 horas, que informará o centro coordenador do CRASH em Londres.

De modo geral, sangramentos gastrointestinais e infecções não precisam ser reportadas desta maneira, porque um certo aumento na sua incidência pode ser esperado do uso de esteróides. Da mesma forma, os diversos eventos médicos que se possa esperar de pacientes com traumatismo de cabeça não precisam ser comunicados pelo telefone. Todos estes eventos são, contudo, monitorados rotineiramente no formulário de desfecho de todos os pacientes.[Apêndice 3].

De modo geral, não deve haver necessidade de desmascarar o tratamento aplicado. Se alguma contraindicação a corticosteróides se manifestar após a randomização (p.ex., sangramento gastrointestinal grave), basta interromper o tratamento do ensaio. O desmascaramento nunca foi considerado necessário no ensaio NASCIS do MP em traumatismos do cordão espinhal [Ref 4], e só deve ocorrer naqueles raros casos em que o médico acreditar que sua administração clínica esteja na dependência importante de saber se o paciente recebeu corticosteróide ou placedo (p.ex., na suspeita de anafilaxe). Nestes raros casos em que o desmascaramento urgente seja julgado necessário, deve-se telefonar para o serviço de randomização, fornecendo o nome do médico que autorizou a revelação e o número do pacote de tratamento CRASH (se disponível), após o que a pessoa que ligou será informada se o paciente recebeu corticosteróide ou placebo.

Medidas de desfecho

As medidas primárias de desfecho são:
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• Morte por qualquer motivo dentro de duas semanas após o trauma.
  
• Morte ou dependência aos seis meses.
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Óbitos, complicações e recuperações de curta duração entre os internados são registrados no formulário de evolução precoce, que consiste de uma só página e pode ser preenchido a partir do prontuário hospitalar - sem necessidade de testes adicionais.

Serão feitas comparações das medidas primárias de desfecho, comparando todos os que receberam metilprednisolona com os que receberam placebo com base em 'intenção de tratar'. As análises serão estratificadas no tempo desde o trauma até o início do tratamento, e pela gravidade do traumatismo craniano conforme avaliado pela Escala Glasgow de Coma. Também serão feitas comparações dos riscos de infecção e sangramento gastrointestinal.