CRASH est une expérience simple et à grande échelle, avec un contrôle placebo, portant sur les effets d'une perfusion de corticostéroïdes pendant 48 heures sur la mortalité et sur les incapacités neurologiques, parmi les adultes et une certaine perte de connaissance. Les procédures sont décrites à la Figure 2, et au dos du protocole. Les patients souffrant de blessures à la tête et ayant perdu connaissance, âgés de 16 ans ou plus, sont éligibles si le médecin traitant est, pour une raison quelconque, plus qu'hésitant sur l'utilisation ou non de corticostéroïdes. Des packs numérotés de médicaments ou de placebo seront disponibles dans chaque Service d'urgence participant. La randomisation englobe le fait d'appeler un service téléphone gratuit ouvert 24 heures sur 24. L'appel ne devrait pas dépasser une ou deux minutes et à la fin de la communication, le service indiquera à la personne appelant le numéro du pack de traitement à utiliser. Le médicament ou le placebo dans le pack conditionné dans une solution saline et, avec une dose de base d'une heure, doit être administré par perfusion pendant 48 heures (ou une durée s'en rapprochant autant que possible). Aucun autre essai n'est requis, mais il faut remplir un bref formulaire 2 semaines plus tard (ou bien après un décès ou la sortie du malade de l'hôpital).

Deux principaux facteurs déterminent le nombre de patients nécessaires dans une expérience. Il s'agit de l'estimation de la fréquence des événements et du niveau d'efficacité du traitement...

Estimation de la fréquence des événements: Dans une récente expérience randomisée englobant plusieurs centres et portant sur les blessures à la tête avec des critères d'inclusion similaires à ceux de l'expérience CRASH, le risque global de mortalité parmi les patients de référence était de 15%, avec le risque de résultat défavorable (décès, incapacité de travail ou besoin de rééducation) égal à 43%.[Ref 12] Cette expérience est l'une des expériences randomisées les plus récentes de corticostéroïdes dans les blessures à la tête et il serait raisonnable de compter sur un risque similaire de résultat défavorable dans l'expérience CRASH...

Niveau d'efficacité de traitement devant être détectable: Parce que même un taux de survie de 2% pour une intervention aussi simple et largement utilisable que les corticostéroïdes représenterait un avantage valable, l'expérience actuelle a été planifiée pour détecter un avantage de cette ampleur.
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Nombres nécessaires: Si la différence de mortalité réelle est 15% par rapport à 13% il y aurait alors 65% de chances qu'une expérience impliquant 10.000 patients atteindrait 2P<0.01, et 95% de chances qu'une expérience impliquant 20.000 patients en fasse autant. Ces calculs évaluent la vulnérabilité de l'expérience aux aléas. Si malgré tout, comme cela pourrait être le cas, les résultats proprement dits ne sont pas beaucoup faussés par les aléas et impliquant un taux de mortalité de 15% par rapport à 13%, alors une expérience de 10.000 donnerait 2P=0,004, et une expérience de 20.000 donnerait 2P=0.00004 (résultat suffisamment extrême pour permettre des analyses annexes exploratrices dont les types de patients ont le plus de chances de bénéficier.
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Les patients souffrant de blessures à la tête (âgés de 16 ans ou plus) dans les 8 heures suivant les blessures qui ne sont pas parfaitement conscients (toute anomalie sur l'échelle de coma de Glasgow), à l'exception de ceux pour lesquels les corticostéroïdes sont censés être clairement indiqués ou contre-indiqués

Tous les patients blessés à la tête qui, en l'absence de sédation, présentent à l'hôpital un GCS inférieur ou égal à 14, moins de 8 heures après l'accident, sont éligibles pour participer à l'expérience s'ils paraissent âgés de 16 ans au moins. Même si la participation admet des patients blessés à la tête plus de 8 heures plus tôt, plus le traitement intervient à un stade précoce, plus l'efficacité sera importante...

Il n'y a pas d'autre critère d'exclusion prédéterminé dans la mesure où le critère d'éligibilité fondamental est l'incertitude' du médecin traitant quant à l'utilisation de corticostéroïdes chez un adulte particulier souffrant de blessures à la tête.[Ref 13] Les patients que le médecin traitant considère comme indiqués pour les corticostéroïdes (comme par exemple les patients souffrant de graves blessures de la moelle épinière) ne doivent pas être randomisés. De même, les patients que le médecin traitant considère comme contre-indiqués pour les corticostéroïdes ne doivent pas être randomisés. Mais tous les patients pour lesquels le médecin traitant ne sait pas s'il convient de donner des corticostéroïdes sont éligibles pour la randomisation, et il convient de considérer le plus grand nombre de patients pour l'expérience.
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L'hétérogénéité des types de patients participant à l'expérience est une force scientifique, et non une faiblesse. Si une vaste gamme de patients est randomisée, une expérience réelle d'une telle échelle devrait contribuer à déterminer les types particuliers (le cas échéant) devant le mieux bénéficier du traitement...

Considérations spéciales d'éligibilité: Aucune. L'exclusion de routine de patients souffrant de problèmes gastro-intestinaux ou les femmes enceintes n'est pas nécessaire, sauf si le médecin traitant considère qu'il s'agit sans conteste d'une contre-indication.
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Notes:
(1) Cette thérapie à court terme à base de corticostéroïde ne devrait pas poser de graves saignements gastro-intestinaux, ni augmenter l'infection. De façon notable
(2) Même si une utilisation prolongée de corticostéroïdes pendant la grossesse risque de gêner le développement adrénocortical du fœtus, cela ne devrait pas être le cas pour ce traitement à court terme.
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Les patients souffrant de blessures à la tête et ayant perdu connaissance ne seront pas toujours en mesure de formuler leur consentement, et dans cette situation d'urgence, il ne sera pas forcément indiqué, du point de vue médical, de différer le début du traitement jusqu'à l'obtention du consentement par une personne habilitée en ce sens. C'est la raison pour laquelle le médecin chargé du malade devrait prendre la responsabilité de l'admission desdits patients, comme il le ferait pour choisir d'autres thérapies. Toutefois, les exigences du comité d'éthique compétent devraient être respectées en permanence. Une brochure d'information sur l'étude pour les patients et leurs amis et les membres de leur famille sera disponible dans tous les packs de médicaments [Annexe 1].

Randomisation 

Les patients éligibles pour inclusion devraient être randomisé, et le traitement de l'étude commencé dans les meilleurs délais,. La randomisation s'effectue par téléphone, avec un service gratuit ouvert 24 heures sur 24, et ne prend que deux minutes environ. Le formulaire d'inscription des patients [Annexe 2] montre les questions qui seront posées par l'opérateur téléphonique avant d'allouer les packs de traitement. L'ordinateur de l'étude va ensuite assigner de façon aléatoire un numéro de pack de traitement identifiant un pack de traitement CRASH stocké dans le service d'urgence. Une fois qu'un patient a été randomisé, nous espérons vivement suivre son évolution à l'hôpital, même si le traitement de l'expérience est interrompu, voire même n'est pas administré.

• 11 flacons de 2g de méthylprednisolone (MP) ou placebo
  

• 1 dose d'eau stérile de 20mL pour injection (pour utilisation avec la dose de base)
  

• 1 sachet de 100mL de 0,9% de NaCl (pour utilisation avec la dose de base)
  

• Etiquettes autocollantes CRASH (pour pose sur les sachets de perfusion et notes de patients)
  

• Brochure d'information pour les patients et formulaires de résultats précoces
  

Base

2g MP (ou placebo équivalent) pendant 1 heure dans une de perfusion de 100 mL:

1. Ajouter 20 mL d'eau pour injection dans un flacon de 2g et bien mélanger
2. Ajouter le contenu du flacon au sachet de 100mL de 0,9% de NaCl prévu à cet effet
3. Laisser infuser pendant une heure
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Maintenance quotidienne

1. Retirer 100mL d'un sachet de 500 mL de 0,9% de NaCl (pour faire de la place pour le stéroïde)
2. Ajouter 20 mL d'eau pour injection dans chacun des cinq flacons de 2 g et bien mélanger
3. Ajouter tous les cinq (environ 100mL) au sachet de 500 mL de 0,9% de NaCl
4. Laisser infuser à 20 mL/heure pendant environ 24 heures
5. Répéter pour le deuxième jour de maintenance
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Nota. Comme les enfants âgés de moins de 16 ans sont exclus de l'expérience, on peut utiliser un simple traitement à dose fixe. La posologie est celle des expériences NASCIS-2 et NASCIS-3 de MP dans les graves blessures de la moelle épinière.

Les réactions anaphylactiques aux corticostéroïdes intraveineux sont extrêmement rares, mais devraient être traités de la façon préconise par le médecin responsable (une possibilité étant l'adrénaline intramusculaire de 0,5mg, c'est-à-dire 0,5 mL de 1 dans une solution de 1.000 (1mg/mL) ).[Ref 14] On pense qu'une couverture anesthésique de 24 heures serait disponible dans tous les hôpitaux participant à l'expérience CRASH.

En cas de réaction négative grave et inattendue à un médicament, que l'on pense liée à la thérapie de l'étude, il convient de la consigner en appelant le service de randomisation de 24 heures, qui informera le CRASH centre de coordination CRASH à Londres.

En règle générale, il n'est pas nécessaire de signaler de cette façon les infections et les saignements gastro-intestinaux parce que l'on pourrait s'attendre à une incidence croissante pour les stéroïdes. De même, les divers événements médicaux auxquels on pourrait s'attendre chez les patients blessés à la tête n'ont pas besoin d'être signalés par téléphone. Tous les événements de cette nature sont surveillés de façon systématique pour tous les patients sur le formulaire des résultats.

En règle générale, il ne devrait y avoir aucune raison d'interrompre le traitement prévu. Si une certaine contre-indication pour les corticostéroïdes apparaît après la randomisation (par exemple un saignement gastro-intestinal important), il convient tout simplement d'arrêter le traitement de l'expérience. L'interruption n'est jamais apparue nécessaire dans l'expérience NASCIS de MP pour les blessures de la moelle épinière,4 et ne devrait se produire que dans les rares cas dans lesquels le médecin pense que la gestion clinique dépend dans une grande mesure du fait que l'on sait si le patient à reçu un corticostéroïde ou un placebo (par exemple si l'on redoute une anaphylaxis). Dans les très rares cas dans lesquels on considère une interruption urgente comme nécessaire, il convient de téléphoner au service de randomisation , en indiquant le nom du médecin autorisant l'interruption et le numéro de pack de traitement CRASH (s'il est connu), et la personne appelant saura si le patient a reçu un corticostéroïde ou un placebo.

Mesures des résultats

• Mortalité de toute cause dans les deux semaines suivant la blessure
  
• Mortalité ou dépendance à six mois
  

Des comparaisons seront faites à partir des premières mesures de résultats, entre les patients traités à la méthylprednisolone et les patients ayant reçu un placebo, sur une base dite de 'volonté de traitement'. Les analyses seront échelonnées dans le temps entre le moment de la blessure et le début du traitement, et également en fonction de la gravité de la blessure à la tête évaluée par l'Echelle de coma de Glasgow. Des comparaisons seront également réalisées quant aux risques d'infection et de saignement gastro-intestinal.